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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023年美国拉斯维加斯消费电子展举行—— “中国智造”展现创新实力******

在展会上，参观者驻足观看TCL推出的65英寸8K印刷OLED显示器。本报记者 李志伟摄

　　核心阅读

　　作为全球最大的消费技术产业展会之一，美国拉斯维加斯消费电子展被认为是观察国际消费电子业态最新趋势的“风向标”。在今年的展会上，中国企业展示了屏幕显示、智慧家居、人工智能等领域的诸多创新技术和产品，生动呈现“中国智造”的创新实力和发展潜力。

　　2023年美国拉斯维加斯消费电子展1月8日落下帷幕。今年的展会共吸引了170多个国家和地区的3000多家参展商和超过11.5万名观众。汽车科技、数字医疗、人工智能、清洁能源等领域创新技术和产品成为展会关注的热点。

　　专注于可持续发展和应对全球性挑战

　　今年的展会主题是“技术如何应对世界上最大的挑战”，专注于可持续发展和应对全球性挑战。展会主办方美国消费技术协会总裁兼首席执行官加里·夏皮罗表示，展会推出了许多有助于解决全球性挑战的创新产品。很多企业展示了如何通过创新技术来节约能源、提高发电量、解决粮食短缺问题、创建更可持续的农业系统、为智慧城市供电、支持人们获得清洁用水等。

　　德国宝马公司推出“数字情感交互概念车”，能够识别驾驶者身份、位置等信息，通过语言和表情与人进行交流，打造个性化欢迎场景。美国加州初创企业阿斯卡展示了该公司的新型A5飞行汽车。据介绍，该车采用增程式驱动，可在空中行驶402公里，可以在任何直升机能到达的地方进行起降，机翼收缩后相当于一款SUV，该车预计在2026年量产。

　　手机、电脑等个人消费电子产品同样受到关注。三星公司展示了全新的智能手机OLED面板，这个原本10.5英寸的显示屏，可通过一侧滑出的小屏幕扩展至12.4英寸。三星公司还展示了一款可以两侧滑出、延伸屏幕的平板电脑。该公司展台负责人表示，这些原型机的变体产品未来将走向大众消费市场。

　　数字医疗是展会的一大热点。新冠疫情发生以来，智能化和远程化成为主要趋势。内置心电图仪的手表、能追踪位置和健康数据的智能鞋垫、可实时监测脑血肿的背心、安装在马桶上的尿检设备、治疗打鼾的枕头……参展企业展示的数字诊疗、心理健康、远程医疗等方面的新技术新产品吸引众多参观者驻足。

　　美国佛蒙特州OVR公司展示了一款能够让人“闻到味道”的虚拟现实眼镜，它主要由一个可释放气味的可穿戴装置构成，通过蓝牙与移动设备或台式机配对，体验者可以在虚拟画面中“拿起一朵花并闻到花香”。OVR公司创始人亚伦·维希涅夫斯基向记者表示，这款虚拟现实眼镜安装了带有8种香气的“墨盒”，可以组合起来形成不同气味。他认为该产品可用于医疗领域，目前正在医院接受测试，包括帮助烧伤患者缓解疼痛等。

　　中企智能产品和技术受到广泛关注

　　今年的展会上，TCL、海信、联想等多家中国企业都设置了颇具规模的展示区，不少中小企业也踊跃参展，积极开拓国际市场。据主办方统计，今年有约500家中国企业参展，来中国企业展台洽谈业务的国际客商络绎不绝。

　　联想集团发布了全球首款全尺寸双屏OLED笔记本电脑。双屏技术使消费者能够享受一系列独特的多功能体验。通过手指配合，消费者可以轻松在两个屏幕上查看图像。对于想要同时处理两个单独文件的用户，可以在两个屏幕上查看，以提升工作效率。此外，消费者还可以在一个屏幕上观看视频，在另一个屏幕上做笔记。

　　TCL科技集团推出了新一代98英寸Mini LED和QLED智屏。这些屏幕在音画质与尖端游戏性能方面表现突出。TCL还展示了首款65英寸8K印刷OLED显示器。据介绍，这是目前全球基于喷墨打印技术开发的最大尺寸、最高分辨率和刷新率的OLED产品。TCL实业北美营销本部总经理张文海向记者表示，TCL等中国企业更加重视科技研发，围绕人工智能、高端显示、5G应用、智能制造及工业互联网等方向积极创新。

　　来自江苏的湖畔光芯半导体公司展示了国际领先的第三代1.31英寸超高清、高亮硅基OLED微型显示器。据介绍，这款号称全球已发布“唯一可量产”的最大尺寸、最高分辨率的硅基OLED微型显示器，可有效解决VR纱窗效应、眩晕感等问题。该公司还发布了号称全球最小尺寸的0.26英寸硅基OLED微型显示器。相关产品有望广泛应用于“元宇宙”显示技术市场。

　　中国已成为推动全球清洁能源发展的重要力量，中国企业的创新太阳能发电产品和绿色电源解决方案也引发众多展商和媒体的关注。华宝新能源股份有限公司旗下光充户外电源品牌Jackery电小二展示了最新光充户外电源产品及磁吸可折叠太阳能电池板，该产品在光电转化、安全性能和智能互联等方面不断突破。沃太能源携太阳能板、移动储能设备等首次参展，其储能设备外观小巧，兼具LED照明和无线充电等功能，公司计划进一步拓展海外市场。

　　不少中国企业还携多种人工智能产品亮相，包括机器人、智能厨具、智能语音鼠标、虚拟现实和增强现实眼镜等，成为展会的一大看点。“中国的人工智能应用场景广泛，市场潜力很大，这些优势推动中国人工智能技术不断升级。”美国科技初创企业Ottonomy首席执行官利图卡·维贾伊表示。

　　国际展商期待加强与中国的创新合作

　　在展会上，许多国际参展商表示，中国正在快速提高科技自主创新能力，“中国智造”潜力巨大，希望与中国企业不断加强交流合作。

　　宝马公司负责研发的董事弗兰克·韦伯表示：“我们说中国市场最重要，不仅因为这是世界上规模最大的市场，也在于其技术发展和创新能力在全球独一无二。”据韦伯介绍，宝马公司已在中国建立了德国之外最大的研发和创新体系，中国团队是整个团队成功的关键，“很多中国供应商已成为行业标杆，不仅是传统汽车零部件，还包括电池、电芯等领域”。

　　深圳正浩创新是一家移动储能与清洁能源技术公司。展会上，它展示了整屋备电解决方案以及户外移动空调、冰箱、自动割草机等太阳能产品。该公司全球增长部负责人蒂姆·多利泽对记者表示：“我常年在中国工作，见证了中国从以制造为主发展到拥有自主创新能力的过程。”多利泽发现，中国企业会针对全球用户需求，马上行动、不断改进，“中国公司的行动力非常强”。

　　来自加拿大的媒体人理查德·巴雷特对记者表示，他曾多次到访中国，见证了中国创新产品的巨大飞跃。本次展会上，中国企业的许多创新产品令他眼前一亮。他认为，中国制造经过长时间发展，质量上已处于行业较高水平。中国创新环境不断优化、研发投入快速增加，推动了中国企业创新水平不断迈上新台阶。

　　来自美国加州的咨询师皮埃尔·朱伯特向记者表示：“中国制造正在向中国创造转变，看到中国这些优秀的创新产品，令人非常兴奋。”他认为，中国企业提升自主创新能力、推动产业结构优化升级，有助于促进中国产业迈向全球价值链中高端。

　　记者 李志伟

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）