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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

刚需出手、市场回暖，1月北京二手房网签8308套******

　　今年1月，北京二手房带看量增加，议价空间缩小，成交加速。

　　今年1月，随着疫情影响减弱，积压的购房需求逐渐释放，北京二手房市场交易活跃度明显上升。

　　根据北京住建委官网数据显示，今年1月，北京二手房网签8308套，环比下降5.3%。抛开春节假期网签暂停的因素，1月1日至1月15日，北京二手房网签5152套，环比上涨51.6%。

　　展望2023年北京二手房市场，业内人士表示，随着市场逐步回归正轨，各方预期逐渐恢复，预计一季度北京二手住房市场总体表现或将超去年同期水平。

　　看房增多、议价缩小，刚需购房者出手买婚房

　　今年1月初，李女士和男友经北京链家看中了永泰东里小区一套两居室。这套小两居非常符合他们对婚房的期待，但业主报价比他们的预算高出几万元。经过两天考虑，李女士和男友接受了报价，但此时业主涨价3万元。他们放弃了这套房子，也产生了一些紧迫感，“现在看房的人多了，房子相对抢手，我们担心近期买不到合适的房子，决定尽早出手”。因此，他们赶在春节前定下相邻小区的一套小两居，虽然这套房子部分条件没有前一套房子那么完美，但价格在预算内，他们比较满意。

　　这并非个例。实际上，去年底，受疫情影响，部分购房需求积压，今年以来，北京二手房市场活跃度明显提升，购房需求陆续在1月释放。据北京链家海淀区永泰东里店商圈经理杨靖介绍，其门店今年1月份二手房成交量较去年12月有所提升，前来咨询的客户也明显增多，带看量翻倍，市场呈上升趋势。

　　闫中文为麦田房产广渠门大区富力城西区的区域经理，主要负责富力城小区。在今年1月份的购房者中，李明(化名)的买房故事，让闫中文印象较为深刻。李明为刚需购房者，不久前下定决心买入首套房，他看了很多房源后，选中了位于广渠门附近的一套住宅，然而房主有事外出不在北京，双方无法见面洽谈签约。李明就临时看了片区另一套主推房源，虽然该套房源之前不在李明的考虑范围内，但他还是选择当天就洽谈签约，不想再拖延了。

　　“今年1月份，刚需客户和置换客户看房比较多，之前犹豫的客户出价更果断了，而之前不愿加价的客户也愿意加价了。”闫中文表示，今年1月份其门店成交二手房3单，相较2022年同期有所上涨。

　　“现在客户不管是买房还是租房，目标都是比较明确，看到合适的房源，就可以随时去定房。从环比数据来看，今年1月份北苑片区内二手房成交量呈明显上升态势。”麦田房产北苑大区润泽西区店长姜德常如是说。

　　在21世纪不动产首开常青藤店业务经理乔友良看来，市场有成交量的前提是要有流量，就是看房。在疫情影响减弱后，不仅看房方便了，看房的客户也增加了，所以整体市场成交量会较疫情之前有较大提升。

　　在新增房源与客源情况方面，乔友良指出，1月新增房源量较之前有所降低，很多可能有计划出售房子的业主也存在观望的心态，或者等过一阵子再作出售的考虑，对市场和价格还是有一个较好的预期。客源量则较之前出现明显增加，整体房价的议价空间减小，甚至1月份有部分房源在原有底价基础上出现涨价成交。

　　甘家口商圈和紫竹院商圈，也是刚需和置换客户需求量较大的区域，据21世纪不动产诚信增光店M店经理王蕾介绍，1月份客户群体更活跃了，片区内二手房市场成交量增加了40%，“明显的感受是，每个房主都不好谈价了，房源议价空间明显降低。”

　　1月北京二手房网签8308套

　　根据北京市住建委官网数据显示，今年1月，北京二手房网签8308套，环比下降5.3%。抛开春节假期网签暂停的因素，1月1日至1月15日，北京二手房网签5152套，环比上涨51.6%。实际上，从2022年12月最后一周开始，随着疫情影响减弱，积压的购房需求逐渐释放，二手房交易量已显著增加。

　　北京链家研究院分析师冷会认为，今年1月份，北京二手房整体网签量之所以下降，主要有两方面原因：一是春节假期从业人员休假，网签业务部分暂停；二是网签数据相对滞后，无法及时反映实际市场情况。从主要经纪机构成交情况看，今年1月上半月二手住房市场恢复态势显著，下半月受春节假期影响成交节奏放缓，今年1月整体交易规模与去年春节月份(2022年2月)基本持平。

　　在价格方面，冷会表示，今年1月，北京中心城区成交占比显著提升，进而导致全市成交均价结构性上涨。据北京链家研究院统计数据显示，今年1月北京二手住房成交均价同环比均有小幅上涨，而从各区情况来看，多数城区价格走势平稳，价格波动幅度处于合理运行区间。

　　另据麦田房产监测显示，今年1月份全市(麦田覆盖楼盘)二手房挂牌均价和2022年12月相比持平，最近一年挂牌价呈现波动上升趋势，今年1月二手房挂牌价同比上涨3.24%。

　　值得一提的是，因疫情积压的购房需求开始释放，市场升温明显。麦田房产数据显示，今年1月前两周，带看量环比之前两周上涨55.7%，和去年春节前同一时间段相比，上涨14.9%。随着成交加速，二手房挂牌房源量也开始下降，1月第二周(1月9日-1月15日) 麦田在售房源总量环比上周下降0.1%。

　　业内：预计2月份北京二手房成交量有所上升

　　那么，接下来的北京二手房市场，将呈现怎样的发展态势呢？

　　对此，乔友良表示，从近两年市场整体数据来看，春节后整体的市场成交量都比较大，再加上疫情消退和一些利好政策的加持，预计2月份北京二手房成交量会有所上升。1月底、2月初，很大部分购房者属于看房选房阶段，预计在2月中旬左右会出现一个成交小高峰。

　　在采访中，不少经纪人也看好接下来的二手房市场走势，认为随着购房者陆续回京，2月将持续释放去年年底积压的购房需求，二手房成交量会继续上升，成交价格也将小幅上涨。

　　麦田分析师指出，今年1月北京二手房市场的热度和去年12月相比，客户入市意愿明显加强。随着带看量的上升，已经有部分房主出现惜售苗头，当前市场优质房源的去化速度明显变快。预计2月、3月份随着成交进一步升温，二手房议价空间将进一步减小。

　　“随着市场逐步回归正轨，各方预期逐渐恢复，预计今年一季度北京二手住房市场总体表现或将超去年同期水平。”冷会如是说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）